人类利用微生物进行抗肿瘤治疗已有100多年的历史，这是最早的肿瘤免疫疗法。近些年来，随着人们对于肿瘤微环境认知的加深，以及菌株改造/检测手段与技术的进步，微生物抗肿瘤治疗已引发了持续性的广泛关注，其医学应用与转化前景巨大。沙门氏菌菌株VNP20009是通过遗传改造而成功降低感染性休克风险的一株经典减毒菌株，已被广泛用于临床前肿瘤学研究。但是，因其作用机制尚不明了、VNP20009的进一步遗传改造和性能提升尚处于摸索阶段，从而限制了其进一步的临床应用转化。

37000cm威尼斯生命科学学院医药生物技术国家重点实验室华子春教授团队长期从事新型原创生物药的研制与转化，也是国内最早开展活体微生物药物研发的团队。近日，该团队在围绕抗肿瘤活菌药物的研究中取得了新发现（图1）。华子春教授团队结合37000cm威尼斯顾宁院士团队自主研发的"铂金薄膜芯片电阻式多细胞测温仪"与"钨/铂热电偶探针式单细胞测温仪"，首次发现VNP20009可诱导巨噬细胞为焦亡样（pyroptosis-like）表型，伴随线粒体功能障碍，并最终导致巨噬细胞在体外出现0.1-0.2℃的细胞升温，对应体内细菌治疗后的瘤内区域伴有0.3℃局部升温。有意思的是，该团队发现即便仅有0.3℃的升温，长时间的诱导仍足以引发巨噬细胞向抗肿瘤的M1型极化。这些开创性的新发现对于理解与探究利用减毒沙门氏菌抗肿瘤治疗过程中，瘤内部分免疫细胞的能量代谢变化、以及细菌潜在抗肿瘤机制等，均具有指导意义（图1）。

图1.多/单细胞测温仪揭示VNP20009可诱发巨噬细胞为焦亡样，伴随细胞出现升温

以上是华子春教授团队围绕活体微生物抗肿瘤治疗的众多研究成果之一，该团队最近利用沙门氏菌VNP20009作为基因治疗载体，将来源于IV型胶原蛋白的抗血管降解片段tumstatin (54-132aa)在肿瘤组织微环境内特异性分泌性表达，产生了显著的抑制肿瘤血管新生和诱导细胞凋亡的作用，产生了良好的抗肿瘤疗效。题为"Bacteria-mediated tumor-targeted delivery of tumstatin (54-132) significantly suppresses tumor growth in mouse model by inhibiting angiogenesis and promoting apoptosis"的相关研究论文于2022年新近在国际学术期刊Frontier of Medicine在线发表（https://doi.org/10.1007/s11684-022-0925-2）（Medicine，General Medicine 排名21/826）

华子春教授团队近期还先后在国际知名药学综合期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（Pharmacology & Pharmacy 8/275，药学/医学1区 Top）发表了题为"Salmonella flagella confer anti-tumor immunological effect via activating Flagellin/TLR5 signalling within tumor microenvironment"与"Macrophage-mediated tumor-targeted delivery of engineered Salmonella typhimurium VNP20009 in anti-PD1 therapy against melanoma"研究型论文，探究细菌疗法的深层抗肿瘤机制，并开创更安全、高效的活体微生物疗法。

值得一提的是，华子春教授团队自主开创的集"免疫检查点阻断免疫疗法（抗PD1纳米抗体）-最早的细菌免疫疗法（溶瘤细菌）-新兴的免疫细胞疗法（巨噬细胞）"三种疗法于一体的 "特洛伊木马"型巨噬细胞免疫治疗新方法，凭借出色的临床前抗肿瘤疗效、大幅提升的生物安全性以及可持续性强效抑瘤等优势，临床转换潜力与优势巨大，获得了广泛关注。华子春教授也对活体微生物药物的靶向递送策略与挑战进行了详细的概括与讨论，相关内容受邀发表在国际顶级药物综述期刊Advanced Drug Delivery Reviews （Pharmacology & Pharmacy 4/275，药学/医学1区 Top）。

基于探索的微生物肿瘤治疗机制，首创的新型治疗策略以及早期自主研发的新型底盘溶瘤菌株，华子春教授团队陆续开发出多种新型肿瘤活体微生物药物与抗病毒疫苗，相关产品与核心技术已获批国内外发明专利10项，申请国内外发明专利30余项，荣获日内瓦国际发明展银奖两项。凭藉在新型肿瘤活体微生物药物领域坚实的研究基础和创新思路，华子春教授于2022年起承担国家自然科学基金重点项目，相关研发项目《新型抗肿瘤活体微生物药物的研发与产业化》新近获得2022年"科创江苏"创新创业大赛生命科学创业组一等奖（图2）。

图2. 2022年"科创江苏"创新创业大赛生命科学创业组一等奖

相关研究论文于2022年新近发表于国际学术期刊Journal of the American Chemical Society（Biochemistry, Genetics and Molecular Biology 7/425，化学1区 Top）。37000cm威尼斯生命科学学院吴乐阳博士与南京医科大学生物医学工程与信息学院陈峰博士为Journal of the American Chemical Society论文的共同第一作者，37000cm威尼斯华子春教授，顾宁院士，庄红芹副教授为论文的共同通讯作者；37000cm威尼斯生命科学学院包斐斐博士为Frontier of Medicine论文的第一作者，华子春教授为论文的通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金重点项目，江苏省前沿引领技术基础研究专项课题，南京市生命健康科技专项计划等经费资助。