肝脏纤维化是慢性肝脏疾病发展到肝硬化、肝癌的必经病理过程，其中肝星状细胞（HSCs）的活化是肝脏纤维化形成的关键因素。血吸虫病的主要病理损伤是肝脏纤维化，截止到2019年底我国仍有晚期血吸虫病人3万余人，临床表现为肝纤维化、肝硬化等。血吸虫病肝脏纤维化可并发门脉高压、脾脏肿大、肝昏迷、肝腹水，对人体健康产生极大危害。但是临床上还没有根本有效的抗纤维化的药物，且肝纤维化的机制错综复杂，还未完全阐明[1]。因此，明确肝脏纤维化的形成机制，寻找抗肝脏纤维化的药物作用靶点，阻止肝纤维化的发生发展具有重要的临床和科学意义。

在众多致肝纤维化的因素中，细胞死亡是肝纤维化的始动因素。37000cm威尼斯生命科学学院华子春教授团队一直致力于细胞死亡及其在疾病中的作用及机制研究。近日，该团队与江苏省血吸虫病防治研究所紧密合作，围绕细胞死亡在血吸虫病肝纤维化的作用开展了研究。研究表明，RIP3缺乏可减轻日本血吸虫诱导的肝纤维化。RIP3-JNK- cJUN/Egr1轴正反馈调节炎症因子和ROS的产生，从而激活HSC，促进血吸虫肝纤维化。抑制JNK可预防血吸虫病肝纤维化。因此，RIP3及其信号通路可能是致病性肝纤维化的新药物靶点。该研究进一步阐明了肝纤维化形成的分子机制，为肝纤维化的药物研发提供新的思路。

该研究发现，受体相互作用蛋白激酶3（RIP3）在血吸虫病感染过程中表达明显上调。血吸虫感染野生型和RIP3敲除小鼠后，敲除RIP3小鼠虫卵肉芽肿面积及其炎性反应减少、肝脏纤维化病变减轻，感染小鼠的存活率和体重也显著提高；相关的血清中ALT和AST水平、炎症因子和趋化因子、活性氧ROS的水平也都显著下降，肝纤维化指标和肝星状细胞的激活程度均显著下调。上述结果表明，RIP3缺乏可减轻日本血吸虫感染引起的病理性肝损伤。

该研究还发现，RIP3的敲除下调了JUN N-末端激酶（JNK）的磷酸化水平和转录因子p-cJUN/早期生长反应因子1（Egr1）的水平。RIP3敲除小鼠的肝脏中细胞凋亡和坏死性凋亡的程度均减轻，但铁死亡和自噬的程度并无变化。上述动物模型的表型和现象在RIP3敲低或过表达的L-02或HepG2肝细胞与人的肝星状细胞系LX-2共培养的体外试验中获得了验证。

该研究进一步应用JNK抑制剂SP600125治疗后血吸虫感染小鼠。结果表明，血吸虫感染小鼠肝脏中虫卵肉芽肿和纤维化的程度降低，肝脏中炎症因子和ROS的水平下降。该研究揭示了RIP3在血吸虫病肝脏纤维化中的重要作用，RIP3缺乏可降低血吸虫病肝脏纤维化的程度。体内、外实验证实RIP3-JNK-cJUN、Egr-1轴正反馈调控炎症因和ROS的产生，激活肝星状细胞，释放细胞外基质，促进血吸虫病肝纤维化。RIP3及其下游的信号通路可作为血吸虫病肝纤维化的新药物靶点。

图1 RIP3在血吸虫病肝脏纤维化中的分子机制及信号通路示意图

该研究团队前期还细致比较了两种经典的血吸虫感染致肝纤维化模型与四氯化碳致肝纤维化模型的肝脏炎症和免疫反应动态进展的差异，研究工作发表在Frontiers in Immunology, 2020 Oct 7; 11:570524。该研究成果在Signal Transduction and Targeted Therapy（2021年JCR期刊IF排名第67名）发表最新研究成果"RIP3 deficiency attenuated hepatic stellate cell activation and liver fibrosis in schistosomiasis through JNK-cJUN/Egr1 downregulation"。

37000cm威尼斯生命科学学院2021届博士毕业生宋丽君为两篇论文的第一作者，华子春教授为两篇论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目、江苏省自然科学基金项目等资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01019-6