2020年6月16日，37000cm威尼斯模式动物研究所甘振继教授实验室在国际著名医学期刊Journal of Clinical Investigation在线发表了题为“Histone methyltransferase MLL4 controls myofiber identity and muscle performance through MEF2 interaction”的研究成果。此项工作揭示了骨骼肌纤维特性和运动耐力决定新机制。37000cm威尼斯博士研究生刘林和丁宸云为论文共同第一作者，甘振继教授为通讯作者，共同作者里还有美国NIH的戈凯教授和南京鼓楼医院的邱勇教授等。

骨骼肌首先是人体最大的运动器官，约占全身体重的40%。在生理状态下，骨骼肌纤维收缩产生运动，是人类一切精彩生命活动的基础。此外，骨骼肌还是人体最大的能量代谢器官。在基础状态下，30%的能量由肌肉提供，峰值时可达90%，并且80%的胰岛素诱导的葡萄糖吸收发生在骨骼肌中。骨骼肌依赖于其收缩和代谢基因表达程序的精确编排，来指导纤维类型的排列，并确保肌肉的性能，骨骼肌结构和代谢功能紊乱与500多种人类疾病相关。然而，这种骨骼肌纤维类型特异性的基因表达模式究竟是如何建立和维持的尚不清楚。

表观基因组调控作为基因-环境相互作用的主要位点，日益被认为是基因表达调控的重要一环。甘振继教授课题组研究组蛋白甲基转移酶MLL4（一种慢型肌纤维中富含的增强子调节因子）在控制肌纤维特性和肌肉性能方面的作用。利用3个独立的基因敲除小鼠品系及原代肌肉细胞培养系统，发现骨骼肌MLL4控制肌纤维特性和运动耐力。小鼠骨骼肌特异性的MLL4敲除导致慢氧化肌纤维基因下调，I型肌纤维数量减少，线粒体呼吸减少，从而导致运动过程中肌肉脂肪利用率和运动耐力下降。全基因组ChIP-seq和mRNA-seq分析揭示了MLL4驱动慢氧化型肌纤维基因程序的分子基础，即MLL4直接与增强子结合，作为激活肌细胞增强子因子2（MEF2）的共激活因子，以激活慢氧化肌纤维基因的转录。重要的是，该研究组还发现MLL4调节通路与人运动锻炼及人肌纤维类型重塑密切相关。这一发现揭示了MLL4在决定骨骼肌纤维特性和运动耐力中的关键作用，为增强肌肉健康以对抗各种代谢和肌肉疾病提供了新的治疗机会。

该项研究得到了国家自然科学基金委、科技部、教育部、江苏省科技厅以及中央高校等基金的支持，并在相关研究方面得到国内外合作实验室的大力协助与支持。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/136155

MLL4通路调控骨骼肌纤维特性和运动耐力（图1）