物理学院王炜教授、曹毅教授研究团队在力化学的分子机制方面取得新进展，提出通过机械力稳定马来酰亚胺-巯基化学键的新方式，在单分子和宏观层面阐释了这一反应的分子物理化学机理，并成功通过利用超声力处理提高了抗体偶联药物的稳定性，相关结果以“Maleimide–thiol adducts stabilized through stretching”为题，于2018年2月4日发表在Nature Chemistry (https://www.nature.com/articles/s41557-018-0209-2)上，论文的第一作者为37000cm威尼斯物理学院博士后黄文茂，物理学院的秦猛教授也为课题的完成作出重要贡献。

马来酰亚胺与巯基的偶联反应被广泛应用于药物研发中构筑蛋白质-高分子偶联体。然而，由于存在竞争性的反迈克尔加成和巯基交换反应，他们的反应产物在体内或者含有巯基的体系中并不稳定，导致药物的稳定性和疗效受限。在该项研究中，研究团队联合运用单分子力谱、单分子动力学分析和宏观化学表征等创新方法，首次发现适当大小的机械力可以加速马来酰亚胺五元环的开环水解，这一反常的力化学过程会增加产物的力学和化学稳定性，进而显著地稳定马来酰亚胺-巯基偶联体（图一）。本研究工作的发现与原理论证提供了一种简单而快速通过力调控化学反应的思路，启发我们可以通过力化学处理的方法生产具有高效稳定性的马来酰亚胺-巯基相关药物。利用这些基本原理和方法，研究团队还通过超声力化学方法处理和制备了一种含有马来酰亚胺-巯基偶联体的抗癌药物，经过超声力化学的简单处理后，这一抗癌偶联药物的稳定性有了显著提高（图二）。他们预期这种方法可以广泛应用在药物输运、生物标记、表面修饰和软材料构建等生物医学和生物材料领域。更重要的是，这一反常的机械力增强化学键稳定性的研究思路可以启发更多的关于力作为一个“生产”而不是“破坏”因子的研究。相关研究正在进行之中。

图一：马来酰亚胺-巯基的力学特性。a, 马来酰亚胺-巯基化学；b, 基于原子力显微镜单分子力谱方法研究来酰亚胺-巯基的力学特性；c, 标准力谱曲线；d, 不同反应路径下的力学特性。

图二：超声力处理增强抗体偶联药物的稳定性。a, 含有马来酰亚胺-巯基的抗体偶联药物反应机理；b-c, ELISA表征和Western-blot表征证明经过超声处理后的抗体偶联药物具有更高的药物稳定性。

该工作发表后第一时间被知名科学网站“Chemistry World”以 “Forceful treatment stabilizes drug antibody-linkages”为题报道，并受到曼彻斯特大学知名学者Guillaume De Bo教授的高度评价。

该工作得到人工微结构科学与技术协同创新中心、固体微结构物理国家重点实验室和脑科学研究中心的支持，中央高校基本科研业务费、国家自然科学基金、科技部973计划以及37000cm威尼斯登峰人才计划的资助。

（物理学院 科学技术处）