近日，物理学院马余强教授课题组在DNA纳米材料与细胞相互作用方面取得重要进展，最新研究成果以“DNA Nanostructure-Programmed Like-Charge Attraction at the Cell-Membrane Interface”为题发表在美国化学会旗舰期刊ACS Central Science上（DOI:10.1021/acscentsci.8b00383）。该工作与上海应用物理研究所/上海交通大学的樊春海研究员合作，通过结合理论模拟与实验，揭示了DNA纳米材料与细胞相互作用的普适规律。37000cm威尼斯是论文的第一单位；37000cm威尼斯2015届博士丁泓铭和上海应用物理研究所李江博士是论文的并列第一作者，马余强教授和樊春海研究员是论文的共同通讯作者。

近年来，纳米材料在生物医学领域得到了广泛应用。由于细胞（特别是癌细胞）表面正常带负电，所以纳米材料往往被设计成带一定的正电性（这样有利于纳米材料进入细胞）。不过带正电的纳米材料往往细胞毒性较强，很容易对细胞造成损害。另一方面，带负电的纳米材料则有着非常好的生物相容性和较低的细胞毒性；然而，其进入细胞的效率却相对较低。因此，如何在细胞输运效率和细胞毒性之间寻求平衡是目前纳米医学领域极具挑战性的问题。

在这项工作中，课题组首先合成了棱长为20 bp的正四面体DNA纳米结构（TDN-20，带负电）。细胞实验表明，TDN-20可以通过小窝蛋白介导的内吞作用（caveolin-mediated endocytosis）高效地进入癌细胞中（图1A-C）。接着通过计算机模拟，发现TDN-20往往采用角攻击（corner attack）的方式接触细胞膜（图1D-F），同时在进入细胞过程中倾向于选择负电性较低的区域（图1G）。值得一提的是，与带负电的球形纳米粒子（无法进行角攻击）相比，TDN-20的摄取效率是它的2倍以上。进一步地，通过计算体系能量，课题组发现这两种方式的确能够有效地降低TDN-20与负电细胞膜间的静电排斥作用，从而极大地提高其进入细胞的效率（图 2）。

图1. TDN-20进入细胞的生化途径和物理机制。

图2. TDN-20与细胞相互作用不同阶段的体系能量及平均力势（PMF）的变化。

此外，结合模拟和实验，我课题组进一步证实了角攻击和区域选择性在DNA纳米结构与细胞相互作用过程中的普适性，即无论DNA纳米结构的尺寸和形状如何改变，这两种方式都普遍存在（图3A-D）。不过由于形状的改变，DNA纳米结构的角攻击能力有可能发生变化，从而在一定程度上会影响其细胞摄取效率（图3E）。

图3. 不同尺寸、形状DNA纳米结构进入细胞的方式及其细胞摄取效率对比。

这项工作对设计新型DNA纳米材料乃至阴离子型纳米材料有着重要的指导意义，同时也对理解自然界中病毒（多面体结构、带负电）高效进入细胞的内在机理提供了有意义的参考。在论文发表的同一天，国际DNA纳米材料领域著名专家，美国埃默里大学Yonggang Ke教授应邀对本文配以专门评述（DOI:10.1021/acscentsci.8b00600）。他高度评价了我们的文章，认为这是一篇非常优秀的工作——“the excellent work reported here as it represents the first example of utilizing computational modeling to probe the cellular uptake of DNA nanostructures and paves the way for future studies.”

近两年来，该课题组成员积极寻求理论模拟与实验的紧密合作，包括与化学化工学院郑丽敏教授团队在配位聚合物手性自组装方面[Nat. Commun. 8，2131(2017)]，复旦大学高分子科学系陈国颂教授团队[Angew. Chem. Int. Chem. 56, 10691 (2017)]在小分子-蛋白质界面作用方面取得了诸多创新性的成果。

该工作得到固体微结构物理国家重点实验室和人工微结构科学与技术协同创新中心，以及国家自然科学基金等项目的资助，在此表示感谢！

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.8b00383。

（物理学院 科学技术处）