天然产物是新药研发的重要资源，但是由于研究方法的趋同，已知天然产物经常被重复分离，新活性天然产物的发现效率非常低，大大阻碍了药物研发的进度。随着近年基因测序和生物信息学分析技术的飞跃发展，人们发现真菌基因组中蕴藏了大量的天然产物生物合成基因簇，且数量远远多于目前已分离到的天然产物。因此，通过对真菌基因组大数据的分析，挖掘出真菌天然产物的合成潜能，有望实现新型天然产物的高效发现。

近日，37000cm威尼斯生命科学学院、医药生物技术国家重点实验室的谭仁祥和戈惠明教授研究团队在使用基因组数据挖掘发现活性天然产物和生物合成研究中取得重要进展，相关成果“Genome Mining and Comparative Biosynthesis of Meroterpenoids from Two Phylogenetically Distinct Fungi”2018年6月在线发表于Angewandate Chemie International Edition，论文链接为http://dx.doi.org/10.1002/anie.201804317。博士生张璇是该论文的第一作者，谭仁祥教授和戈惠明教授是该论文的共同通讯作者。

研究表明，真菌的聚酮杂萜是一类结构复杂、活性显著的天然产物，这类化合物在生物合成上的特点是编码聚酮合成酶和萜类合成酶的基因在物理距离上非常相近，往往聚集成簇（基因簇）。利用此特点，研究组从两株真菌Arthrinium sp. NF2194和Nectria sp. Z14-w中分析并鉴定出两个高度同源的杂萜生物合成基因簇（atn和ntn）（图-1A）。为获得这两个基因簇所编码的天然产物，他们利用RT-PCR对不同培养基发酵下两基因簇的表达量进行分析，选择表达量最高的条件进行大规模发酵，最终分离鉴定10个杂萜分子（图-1B），其中名为arthripenoid C的化合物具有较强的免疫抑制活性。

图-1 同源真菌杂萜生物合成基因簇（A）及其所产活性天然产物（B）

此外，通过对基因簇合成基因的分析，综合分子生物学、生物化学和有机化学等多学科的研究手段，他们完整阐明了此类新型真菌杂萜在生物体内的组装过程。研究表明，这两株真菌所产杂萜的形成有非常相似的生物合成过程，均通过高度还原型聚酮合成酶（HR-PKS）和非还原型聚酮合成酶（NR-PKS）的相互协作合成一链状芳香聚酮；然后通过一黄素依赖的脱羧氧化酶，脱去苯环上的羧基并原位产生羟基；再经法尼基转移酶转入萜链，然后连续的环氧化以及环化形成杂萜分子的共同骨架；此后，经氧化、酮基还原、乙酰化等不同的后修饰过程，构建出结构多样的杂萜分子（图-2）。该项研究，利用了杂萜型天然产物的生物合成特点，实现了该类化合物的高效基因挖掘，其中所展示的方法可推广至其它活性杂萜的发现。

图-2. 真菌杂萜arthripenoids A−F （1−6）的生物合成过程

该项研究工作的主要合作者是37000cm威尼斯医药生物技术国家重点实验室的徐强教授、郭文洁副教授和熊莺博士。该工作得到国家自然科学基金委重点项目、优青项目以及面上项目等的资助，在此表示感谢。

（生命科学学院 科学技术处）