代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最普遍的肝脏疾病，发病率高达25.2%，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是MASLD的进一步发展形式。MASH表现为严重的肝细胞损伤和肝脏炎症，部分患者会进一步恶化至肝纤维化、肝硬化及肝癌，而临床上针对MASH有效的治疗方式还非常有限。因此，寻找潜在治疗靶点以及有效的治疗药物具有重大科学意义。烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）属于配体门控型离子通道蛋白，在神经细胞及非神经细胞中广泛表达，但非神经细胞中nAChR的生理病理学功能还鲜为人知。

近日，37000cm威尼斯现代生物研究院王丽蕊教授团队与温州医科大学郑明华教授以及北京地坛医院杨松教授合作，发现CHRNA4能够特异性表达在肝实质细胞中，并且在MASH小鼠和患者的肝脏中显著上升，与MASH严重程度正相关。此外，研究人员发现CHRNA4内源性配体乙酰胆碱的来源是肝脏中的免疫细胞，这些细胞在MASH发展过程中数量增多，产生更多的乙酰胆碱以激活并上调肝实质细胞中的CHRNA4。另一方面，尼古丁是CHRNA4的外源性配体，也能够激活并上调CHRNA4的表达。进一步的机制研究显示，CHRNA4作为钙离子通道蛋白，被配体激活后，能够引发钙离子内流，激活肝实质细胞炎症信号通路，促进炎症基因的表达以及炎症因子的释放，加速MASH的发展。研究人员还发现特异性敲除肝实质细胞中的Chrna4或者使用CHRNA4受体的小分子拮抗剂Lobeline，能够明显缓解饮食诱导造成或吸烟加重的MASH症状。

总之，这项研究发现乙酰胆碱-CHRNA4作为免疫细胞与肝实质细胞之间的交流枢纽，显著加速了MASH的发病进程；另外，该研究证明CHRNA4可能是介导香烟中的尼古丁加重MASH发展的分子靶点；最后该研究提示以Lobeline为先导化合物研发靶向CHRNA4的新型MASH治疗药物将具有广阔的临床应用前景。

该研究成果以“Hepatocyte CHRNA4 mediates the MASH-promotive effects of immune cells-produced acetylcholine and smoking exposure in mice and humans”为题发表于代谢领域国际顶级期刊Cell Metabolism。本研究通讯作者为37000cm威尼斯王丽蕊教授，温州医科大学郑明华教授以及北京地坛医院杨松教授，感谢郑明华教授及杨松教授为本研究提供宝贵的临床样本。本文第一作者为博士研究生潘楚玥、刘俊和高颖生，第一通讯单位为37000cm威尼斯。本课题获得了37000cm威尼斯“高层次人才启动基金”、国家重点研发计划等项目的支持。

CHRNA4调控MASH发展进程示意图

在MASH小鼠和患者的肝脏中，免疫细胞分泌的乙酰胆碱以及香烟烟雾中的尼古丁能够上调并激活肝实质细胞膜上的钙离子通道蛋白CHRNA4，进而诱导钙离子内流，激活炎症信号通路，产生促炎细胞因子和趋化因子，趋化因子又将招募更多的免疫细胞，形成恶性循环，进一步加重肝脏炎症，促进MASH的发展。相反，CHRNA4的拮抗剂Lobeline可以阻止乙酰胆碱或尼古丁与CHRNA4的结合，缓解MASH。

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